艾滋病疫苗的开发

20世纪90年代，随着全球疫苗接种的努力，许多传染病都得到了控制或得到了控制，而人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)直到1984年才被发现，却在全世界感染了数百万人。从1990年到2014年，艾滋病毒感染者人数从800万增加到3690万;自艾滋病毒/后天免疫机能丧失综合症(艾滋病)开始流行以来，艾滋病已夺走3 400多万人的生命。［1］

艾滋病毒是一个主要的公共卫生问题，不仅因为它还不能通过接种疫苗来预防，而且还因为被它感染的人一生都受到一种针对他们免疫系统的病毒的感染——这使他们更容易感染其他感染。这种病毒杀死被称为CD4+细胞的免疫T辅助细胞，这是人类免疫系统的协调员。这就是“获得性免疫缺陷综合征”这个名字的由来:当HIV杀死足够多的CD4+细胞时，感染者的免疫系统就无法抵抗原本可以控制的感染。当CD4+细胞的数量下降到某一水平以下时，就认为一个人已经从艾滋病毒感染发展为艾滋病。艾滋病患者更容易受到多种感染，包括肺炎、肺结核、带状疱疹以及某些癌症。［2］

在早年的艾滋病疫情，人感染该病毒面临一定的死亡，往往在短短感染后几年。虽然许多医疗和公共卫生领域的游说，直接资助和研究工作，以不断增长的危机，美国政府的反应非常慢。导致美国政府采取行动的因素包括由艾滋病毒感染者和他们的盟友以及坚持不懈的努力通过提倡在科学界的声音行动。他们强调，需要有效的治疗，改善获得有效的治疗方法，一旦他们被开发的需要，并减少与HIV感染生活的耻辱的重要性。

虽然抗逆转录病毒治疗大大提高了艾滋病毒感染者的预期寿命和生活质量，但预防艾滋病毒感染仍然是一项主要目标，特别是对受这一流行病打击最严重和负担不起治疗费用的发展中国家而言。为了研制艾滋病毒疫苗，我们已经并将继续进行几十年的努力。

然而，这种特殊的病毒对疫苗的开发提出了独特的挑战。

总的来说，所有疫苗的工作原理都是一样的:它们为免疫系统做好准备，以便在未来某一特定病原体出现在体内时识别并攻击它。这可以通过多种方式:您可以生成疫苗灭活的病原体(如脊髓灰质炎疫苗注射)或削弱它(如麻疹疫苗),通过只使用其中的一部分(百日咳),或通过结合它与别的东西,帮助激发免疫反应(肺炎球菌疫苗)。无论采用哪种方法，疫苗都能使免疫系统做好准备，在病原体未来进入人体时迅速做出反应。

艾滋病毒的独特的挑战

1984年4月,美国卫生与公众服务部部长玛格丽特激烈质问者希望关于HIV疫苗的声明,基于一个对话,那是她与病毒的发现者之一,罗伯特•加洛:她在新闻发布会上说,“我们希望有一个疫苗准备测试大约两年了。”［3］当然，这种预测过于乐观，因为大多数疫苗需要10-20年的时间来开发。但30年后，为什么还没有获得许可的艾滋病毒疫苗?

简而言之，一般给出的理由是

• 对艾滋病毒缺乏天然免疫力
• HIV类型的可变性
• 缺乏保护性免疫的相关因素
• 缺乏可靠的动物模型来预测疫苗在人类中的有效性

所有这些因素都使选择和确定进一步开发的候选疫苗的优先次序变得困难。下面将对此进行解释。

艾滋病挑战的标准疫苗首先是因为接近，不像疾病，如麻疹和水痘，没有人自然地从HIV感染中恢复。如果一个人感染了麻疹和幸存，在感染的免疫反应通常足以防止未来感染麻疹。研究人员可以利用这个天然来源的免疫力保护水平的成功的疫苗应该提供一个模型。

没有天然免疫力的模型，研究人员没有办法识别的免疫反应，这将是对HIV有效，从而开发一种艾滋病疫苗的要困难得多。（有些人天生能控制感染，防止其发展为研究艾滋病。到这些人怎么了，被称为“精英控制，”能控制感染报价向疫苗研制另一种可能的途径。）

开发疫苗的第二个挑战是艾滋病毒经常变异。病毒的这些频繁变化使其成为疫苗难以移动的目标。此外，艾滋病毒有许多亚型，每一种亚型在基因上都不同;可能还会有更多的亚型出现。这又带来了另一个挑战，因为一种预防一种亚型的疫苗可能无法预防其他亚型。

第三个挑战（与第一）是研究人员一直无法确定所谓的保护性免疫感染艾滋病毒的相关性。保护性免疫因素的相关定义为“是密切相关的抗感染，疾病或其他定义结束点保护的特异性免疫应答。”因为没有人知道已经感染了艾滋病病毒后，自然清除病毒*，我们不知道保护免受艾滋病毒是什么样子的人。难道是生产某种和抗体的数量？难道是某种记忆T细胞中的持久性？直到研究人员建立了一种保护性免疫的艾滋病毒感染的相关因素是，设计和验证的疫苗将是困难的。

最后，动物模型是了解大多数疾病感染和免疫系统反应的基本途径以及疫苗研究的重要工具。然而，对于HIV感染和免疫系统反应，目前还没有可靠的非人类动物模型。在动物身上进行的艾滋病毒疫苗试验尚未对疫苗如何在人类身上起作用做出准确预测。研究人员继续进行试验，测试对抗猴免疫缺陷病毒(SIV)的疫苗，这是一种与HIV相关的猴病毒，以及对抗SIV和HIV的基因工程杂交疫苗，希望能使用类似的方法对抗HIV。

最近乐观的理由

2009年，史上最大规模的艾滋病毒疫苗试验结果公布。这项试验被称为“RV144”或“泰国试验”(因为它在泰国进行)，有1.6万多名参与者，耗时6年完成。

该试验使用了两种实验性艾滋病毒疫苗的“启动-增强”策略。第一种是一种重组疫苗，使用金丝雀痘病毒，插入编码艾滋病毒抗原蛋白的基因。［4］[5]这种疫苗被用作“启动剂”，旨在刺激细胞介导免疫(T细胞应答)。“增强”疫苗是由HIV的基因工程抗原表面蛋白组成的，目的是刺激抗体的产生(即B细胞反应)。[6]［7］

主要的疫苗从未在人体上测试过对艾滋病毒的有效性(尽管它已经通过了无数的安全试验)。此前，这种增强疫苗在测试时未能显示出对艾滋病毒的有效性。但是，当它们在RV144试验中联合使用时，这些疫苗在预防艾滋病毒感染方面是适度有效的。具体来说，在试验参与者中，接受启动-增强组合的人比接受安慰剂的人少31%的艾滋病毒感染。

31%的有效性水平并不高，不足以保证在试验环境之外使用疫苗，特别是对于像艾滋病毒这样严重的疾病。然而，这是HIV疫苗有效性试验第一次显示出对病毒有保护作用的证据，这给研究人员带来了可能研制出有效的HIV疫苗的希望。

艾滋病毒疫苗开发的现状

鉴于RV144试验的积极结果，研究人员的首要任务是确定启动-增强疫苗组合的保护作用的相关性:也就是说，他们必须准确地确定如何启动-增强组合可以防止感染艾滋病毒。研究人员研究了由启动-增强组合(包括多种类型的抗体反应)诱导的抗体;是否发生t细胞反应;研究参与者的个体基因是否在他们对疫苗组合的反应中发挥了作用。2012年发表的一项研究表明，t细胞反应可能在预防感染方面没有发挥作用，而疫苗的功效与抗体对病毒包膜蛋白质某些区域的反应有关。[8]

正在进行更多的研究，试图了解和改进RV144试验产生的免疫反应。的P5伙伴关系(痘蛋白公私伙伴关系)已计划对RV144进行后续疗效研究。

研究人员还研究RV144的方法和行政办法，在应用从历史上最大的艾滋病疫苗试验中收集的知识，以提高未来的试验设计的希望。试验是非营利组织，私营公司，以及泰国和美国政府之间的重大国际合作：两种疫苗最初是由VaxGen公司和赛诺菲巴斯德公司开发的;审判资金由过敏的美国全国学院和传染病和美国陆军医学研究和装备司令部提供的;该研究的执行是通过众多合作组织的努力，公共健康的泰信部牵头进行。疫苗研发人员认为，很多可以通过检查RV144审判的不只是结果，但出现在其六年，参与组织如何处理这些挑战的挑战来学习。

与RV144试验完全不同的努力和方法正在进行中。研究人员正在研究前面提到的“精英控制者”，他们的艾滋病毒感染从未发展成艾滋病，希望他们控制艾滋病毒的先天能力可能为疫苗的开发提供启示。还在努力研究那些尽管多次接触艾滋病毒但从未感染的人。

许多其他候选疫苗正处于测试和开发的不同阶段。除了在RV144试验中作为“启动物”的金丝雀痘重组疫苗外，还开发了基于腺病毒的重组候选疫苗。最近对这种疫苗方法(HVTN 505)的试验于2013年7月停止，因为该疫苗未能降低接受者的感染风险。［9］其他经过基因工程改造的候选蛋白包括一种佐剂——一种进一步刺激免疫系统的制剂。

此外，在恒河猴身上进行的猴免疫缺陷病毒(SIV)疫苗试验的积极结果提出了在未来的HIV疫苗候选中使用巨细胞病毒(CMV)作为载体的想法。在这种方法中，被称为杀手T细胞的T细胞可以杀死被感染的细胞，提供疫苗所提供的保护［10］

其他的疫苗方法正在取得进展，例如在肠道粘膜表面刺激免疫反应的候选疫苗——肠道粘膜表面是早期艾滋病毒复制的同一部位。

最后，研究人员正在探索产生艾滋病毒抗体的方法。抗体能够在病毒感染人之前将其中和。过去两年的合作研究结果表明，一些人产生的抗体能够中和多种HIV毒株。这些抗体通过突出HIV表面的弱点，为疫苗的发现提供了一个极好的靶点。

治疗性疫苗

上面讨论的HIV疫苗旨在是预防性疫苗。也就是说，他们的目的是防止艾滋病病毒感染从身体。治疗性疫苗是一种不同的疫苗设计，一个会感染已经发生后使用的。大多数研究人员认为，治疗性艾滋病疫苗不会治愈 - 也就是说，它可能不会摆脱病毒的身体，并导致停止抗逆转录病毒治疗。然而，这种疫苗可提高人体对病毒的免疫反应，从而减少病毒的数量，在身体，减少严重的疾病的风险，并可能减少需要抗逆转录病毒药物的剂量。几个这样的治疗性疫苗正在进行临床试验。［11］［12］2014年7月，在墨尔本举行的国际艾滋病大会(International AIDS Conference)上公布了2014年一项小型药物罗米地平(romidepsin)与候选疫苗联合研究的第一阶段结果。hiv感染者接种疫苗后，建立了记忆免疫反应的基础。然后，研究对象服用了这种药物，其目的是将艾滋病病毒从体内隐藏的宿主中诱出。第一阶段试验的结果是阳性的:这种药物将HIV病毒“踢”出了宿主，并增加了检测到的HIV数量。预计下一阶段的试验将于2015年完成，该试验将证明疫苗是否能有效地使艾滋病毒感染的细胞失效。[13][14]

期待

许多不同的小组正在就这些和其他艾滋病毒疫苗开发方法进行合作——可能比迄今为止的任何疫苗开发努力都要多。非营利性组织、政府、制药公司、慈善团体和倡导组织正在共同努力，研制艾滋病毒疫苗，这已成为一项真正的全球性努力。

* *唯一一种比cmv载体疫苗产生更持久免疫的SIV疫苗是一种含有减毒活猴免疫缺陷病毒的疫苗。这种方法不被认为适用于人类，因为活的艾滋病毒疫苗，即使是弱化的，对人体测试也太危险。

目前的试验

国际艾滋病疫苗倡议保留了一份目前和过去的艾滋病疫苗试验清单，按状态、试验阶段和战略进行分类。查看数据库在这里:

IAVI试验数据库

进一步的阅读

您可以通过以下机构了解有关艾滋病毒疫苗研究的最新消息:

• 国际艾滋病疫苗倡议(iavi.org）
• 美国军方艾滋病毒疫苗研究计划(USMHRP）
• 爱滋病疫苗试验网络(HVTN）

最后更新:2018年1月10日

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1. 世界卫生组织。艾滋病毒/艾滋病的事实表．01/10/2018访问。
2. 避免。艾滋病毒感染的症状和阶段．01/10/2018访问。
3. 卡拉汉,G.N.感染:不请自来的宇宙。纽约:麦克米伦出版社，2006。科恩J。在黑暗中寻找艾滋病疫苗。纽约:麦克米伦出版社，2001年版。
4. 美国国立卫生研究院。艾滋病毒感染母亲所生婴儿对艾滋病毒-1疫苗的安全性和免疫反应．ClinicalTrials.gov NCT00098163。01/10/2018访问。
5. 美国国立卫生研究院。泰国成人艾滋病疫苗试验．NCT00223080 ClinicalTrials.gov标识符。01/10/2018访问。
6. 公共卫生部疾病控制司和泰国艾滋病疫苗评估小组。启动-增强III期HIV疫苗试验。
7. “关于RV144期III艾滋病毒疫苗审判的常见问题。”由美国军事艾滋病毒研究计划（MHRP）分发。以前可用hivresearch.org．
8. 海恩斯等。HIV-1疫苗疗效试验的免疫相关性分析NEJM．2012; 366（14）1275：1286。
9. 国家过敏和传染病研究所。问题与答案:HVTN 505艾滋病毒疫苗方案研究．01/10/2018访问。
10. 汉森，s.g.，福特，j.c.，刘易斯，M.S.等。效应记忆t细胞疫苗对高致病性猴免疫缺陷病毒的早期有效控制．大自然。473:523 - 527。01/10/2018访问。
11. 美国国立卫生研究院。治疗性艾滋病毒疫苗．NCT01859325 ClinicalTrials.gov标识符。01/10/2018访问。
12. 等。的安全性和对HIV-1的基于肽的治疗性疫苗的效力，则Vacc-4X：一个2期随机，双盲，安慰剂对照试验．柳叶刀Inf说。2014; 14(4) 291:200。01/10/2018访问。
13. 美国国立卫生研究院。组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地平和治疗性疫苗vax -4x减少潜伏的HIV-1宿主(reduce)的安全性和有效性．NCT02092116 ClinicalTrials.gov标识符。01/10/2018访问。
14. Bionor制药。这是罗米地平素“踢”出宿主HIV的第一个证据．01/10/2018访问。

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